Quando, l’ultima sera di agosto, squilla il cellulare, Martin Jinek si trova alla scuola di musica con il figlio di sei anni. La sorpresa è grande quando il presidente della Confederazione Guy Parmelin lo saluta al telefono e si congratula con lui: per il suo contributo allo sviluppo delle «forbici genetiche» CRISPR-Cas9 gli verrà conferito il Premio scientifico svizzero Marcel Benoist 2026. Martin Jinek è felice e umile allo stesso tempo: «Che onore».
Il riconoscimento è considerato anche il «Premio Nobel svizzero», il che ricorda a Martin Jinek un’altra telefonata, nel 2020. In quel mese di ottobre è lui che compone un numero. Ha appena saputo che Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier stanno per ricevere il Premio Nobel per la chimica, proprio per le ricerche sulle «forbici genetiche» CRISPR-Cas9. Anche per Jinek è una grande gioia: alcuni anni prima aveva lavorato come post-dottorando nel laboratorio di J. Doudna e contribuito in modo determinante alla pubblicazione dei due gruppi di ricerca sulle «forbici genetiche». Quando chiama J. Doudna, a Berkeley è ancora notte. Jennifer era stata svegliata poco prima da una giornalista che le aveva chiesto la sua reazione al Premio Nobel. «Chi l’ha vinto?», aveva chiesto ancora assonnata, senza riuscire a prendere sul serio la risposta della giornalista.
Alcuni anni prima aveva lavorato come post-dottorando nel laboratorio di Jennifer Doudna e contribuito in modo determinante alla pubblicazione dei due gruppi di ricerca sulle «forbici genetiche».
Ci crede solo quando Jinek si congratula con lei, poco dopo. «Martin non avrebbe mai chiamato se non fosse stato vero», spiegherà poi ai media, sottolineando subito pubblicamente l’importante ruolo di Jinek nello sviluppo delle «forbici genetiche». Era stato primo autore insieme a Krzysztof Chylinski del gruppo di ricerca di Charpentier quando, nel 2012, i ricercatori pubblicarono i loro risultati nell’articolo «A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity».
In quell’articolo, Jinek e i colleghi dimostrano come i batteri si proteggano dai virus grazie a un sofisticato sistema di difesa, cioè tagliando il loro DNA. Il gruppo di ricerca riesce a sfruttare quel sistema di difesa batterico per poter tagliare e modificare il DNA in punti prescelti. E questo con metodi più precisi, più semplici e più economici rispetto a quelli precedenti. In seguito, CRISPR-Cas9 diventerà la tecnologia oggi nota come «forbici genetiche».
La comunità scientifica accoglie con entusiasmo questa innovazione che diventa presto uno strumento fondamentale della biotecnologia e, poi, anche della terapia genica. Dal 2013 Jinek lavora all’Università di Zurigo e dedica la sua carriera di ricercatore alla modifica del genoma, denominata, in termini tecnici, «editing genomico». Obiettivo: comprendere ancora più a fondo e migliorare strumenti come CRISPR-Cas9.
L’inglese come passe-partout
La curiosità e il desiderio di comprendere le cose nei minimi dettagli contraddistinguono Martin Jinek fin dall’infanzia. Nato nel 1979 nell’allora Cecoslovacchia comunista, entra presto in contatto con due mondi: sua madre è pediatra, suo padre elettrotecnico. La medicina e la tecnologia sono parte integrante naturale dell’ambiente familiare. Anche le esperienze dei suoi genitori foggiano il suo percorso successivo. Gli studi del padre in Gran Bretagna alla fine degli anni ’60 lo entusiasmano, ma vent’anni dopo un viaggio del genere non è più possibile a causa dell’isolamento del Paese rispetto all’Occidente. Per i suoi genitori, tuttavia, è importante che Martin impari almeno l’inglese. Così, già all’età di sette anni, frequenta corsi di inglese extrascolastici: «Ero ovviamente di gran lunga il più giovane del gruppo», ricorda ridendo.
Anche le esperienze dei suoi genitori foggiano il suo percorso successivo.
Imparare le lingue e, soprattutto, immergersi nel mondo delle scienze naturali: durante tutta la scolarità, la sua sete di conoscenza è grande. Jinek è infatti membro del club di chimica e partecipa a diverse «gare» di scienze naturali. Dopo il crollo del blocco dell’Est e l’apertura delle frontiere, ecco una nuova opportunità: grazie alla padronanza dell’inglese, ottiene una borsa di studio in Gran Bretagna, per un anno di scambio.
Vacanze estive in laboratorio
Il primo anno si trasforma in un biennio e, grazie al suo talento per le scienze naturali, gli insegnanti lo incoraggiano a candidarsi per una borsa di studio presso un’università in Gran Bretagna. Entra così al rinomato Trinity College dell’Università di Cambridge, dove studia scienze naturali con specializzazione in chimica e abbandona l’idea iniziale di diventare medico (come sua madre e altri parenti). «Volevo una risposta a domande fondamentali: di cosa è fatto il mondo, come è composto? A me interessa la chimica della vita, ancora oggi», afferma.
«Volevo una risposta a domande fondamentali: di cosa è fatto il mondo, come è composto?»
Oltre agli studi di chimica a Cambridge, prevalentemente teorici, Martin Jinek approfitta delle vacanze estive per familiarizzarsi con il lavoro pratico di laboratorio all’università, come volontario. Entra così nel laboratorio di Kyoshi Nagai, dove si lascia contagiare dall’entusiasmo del ricercatore giapponese per la biologia strutturale. Questa disciplina si occupa della struttura molecolare delle molecole biologiche, ad esempio delle proteine o degli acidi nucleici come il DNA. «Chi vuole comprendere la funzione di tali molecole deve comprenderne la struttura, ovvero la disposizione tridimensionale degli atomi di cui sono composte. Infatti, è proprio questa struttura a determinare, in parte, ciò che le molecole fanno», spiega il biochimico.
Nagai si occupa soprattutto dell’acido ribonucleico (RNA) e trasmette questa passione anche ai suoi studenti desiderosi di imparare. «L’RNA, presente nelle cellule di tutti gli esseri viventi, è incredibilmente versatile. Può trasportare informazioni, innescare reazioni chimiche e controllare una vasta gamma di processi nell’organismo», assicura Jinek.
Cogliere le opportunità
In biologia, alla fine degli anni ’90 la ricerca sull’RNA vive una rinascita . Le innovazioni tecnologiche nella microscopia e nel sequenziamento del genoma permettono nuove scoperte. Si dimostra che l’RNA è in grado di inibire la funzione di altre molecole di RNA, impedendo loro di tradurre il patrimonio genetico in proteine. Anzi, appare sempre più chiaro che non è solo il DNA a determinare i processi che avvengono nel nostro corpo.
«Nella mia carriera ho cercato di seguire la scienza che mi interessa e le persone che se ne occupano.»
Nel frattempo, Martin Jinek è a Heidelberg dove lavora come dottorando nel laboratorio di Elena Conti presso l’EMBL (European Molecular Biology Laboratory). Anche le ricerche di E. Conti sono incentrate sull’RNA. Dalla sua relatrice di dottorato, Jinek impara l’approccio sperimentale, scientifico, preciso e sistematico. Elena Conti è un’altra figura decisiva per la futura carriera di Jinek. «Nella mia carriera ho cercato di seguire la scienza che mi interessa e le persone che se ne occupano», spiega. E coglie ripetutamente le opportunità che si presentano, lasciandosi ispirare. Tra queste, durante il dottorato, assiste a una conferenza tenuta da Jennifer Doudna: «Ero entusiasta di come descriveva la ricerca nel suo laboratorio in California». Decide quindi di candidarsi per un postdoc con J. Doudna all’Università della California a Berkeley, per approfondire ulteriormente la biochimica e la biologia strutturale dell’RNA.
La sua candidatura viene accolta e nel 2007, all’età di 27 anni, inizia a lavorare sulla costa occidentale degli Stati Uniti. In quel periodo si scopre che alcuni batteri dispongono di uno strumento molecolare con cui possono distruggere il genoma dei virus invasori. «Ma non si sapeva esattamente come funzionasse. Il gruppo di ricerca di Doudna si è subito dedicato all’argomento: i ricercatori ipotizzavano che anche in questo caso l’RNA svolgesse un ruolo importante», ricorda Jinek.
Una grande intuizione
Lui stesso, a Berkeley, si dedica inizialmente ad altre questioni relative all’RNA, ma grazie alle sue profonde conoscenze di biologia strutturale aiuta i colleghi in laboratorio nei loro progetti CRISPR e si trova sempre più coinvolto nell’argomento, fino ad avviare un proprio progetto. All’epoca è già noto che esistono diversi sistemi di difesa batterica, i sistemi CRISPR. Jinek riesce a dimostrare che in uno di questi la proteina Cas9 agisce come proteina che taglia il DNA: si tratta della cosiddetta nucleasi.
Jinek e colleghi dimostrano che è tuttavia necessaria una combinazione di Cas9 e diverse molecole di RNA. Il cosiddetto «RNA guida» ha il compito di indirizzare Cas9 nel punto corretto del genoma dei virus. Jinek progetta sistematicamente diversi RNA guida per dirigere le «forbici genetiche» in differenti punti del DNA. E funziona. Inoltre, riesce a combinare le molecole necessarie in un unico RNA.
Così, nel corso del progetto, diventa sempre più chiaro che il gruppo di ricerca guidato da Jinek ha intuito qualcosa di grande. Non è più solo ricerca di base, magari per comprendere un sistema batterico. I ricercatori si accorgono di aver trovato uno strumento, e di poterlo sviluppare, che promette molteplici usi nella biotecnologia o nella terapia genica, per indurre modificazioni genetiche.
«È stato un momento speciale quando mi sono seduto nell’ufficio di Jennifer Doudna e le ho presentato i risultati della mia ricerca.»
«È stato un momento speciale quando mi sono seduto nell’ufficio di Jennifer Doudna e le ho presentato i risultati della mia ricerca», ricorda Jinek: «Le ho detto: “Credo che CRISPR-Cas9 può servire per l’editing genomico. Possiamo programmare quali segmenti di DNA devono essere tagliati”». Lei lo guarda, ne intuisce immediatamente il potenziale e dice: «Metti tutto per iscritto!»
Rimanere con i piedi per terra
Nel 2012 la pubblicazione fa molto scalpore. Ma Jinek, retrospettivamente, rimane sereno: «È stato un periodo particolare e molto impegnativo. Ma era importante rimanere con i piedi per terra: avevamo ancora tanto da fare, molte cose andavano capite meglio». Il lavoro prosegue a pieno ritmo e si rivela nuovamente un successo. Dopo la seconda pubblicazione, bastano pochi mesi al team di Doudna e ad altri gruppi di ricerca in tutto il mondo per dimostrare, su diversi organismi, che il metodo funziona.
Per Martin Jinek, tuttavia, è il momento di voltare pagina. Il suo post-dottorato è terminato e si prospetta il passo successivo: fondare un proprio gruppo di ricerca. Jinek torna in Europa. Durante il colloquio di lavoro presso l’Istituto di Biochimica dell’Università di Zurigo, si sente subito a suo agio nel gruppo e ben accolto con la sua ricerca. Nel 2013, in qualità di professore assistente, fonda il proprio laboratorio nel campus Irchel dell’Università. Dal 2024 è professore ordinario.
Oltre a lunghe passeggiate in natura, talvolta si unisce al gruppo di jogging.
Il suo ufficio, situato alla periferia della città, si affaccia sul bosco dello Zürichberg. Da due anni vive con la moglie e i due figli a pochi minuti a piedi dal campus, ai margini del bosco. Oltre a lunghe passeggiate in natura, talvolta si unisce al gruppo di jogging. Il basso elettrico che si trova in un angolo del suo ufficio (un hobby che aveva iniziato già da adolescente) è un’alternativa per schiarirsi le idee. Oggi, tra lavoro e famiglia, gli rimane poco tempo per la musica. Anche a casa, sempre per mancanza di tempo, le discussioni specialistiche sulle scienze naturali sono ormai rare. Eppure, le occasioni non mancherebbero… anche sua moglie è professoressa in quest’ambito.
Le prossime generazioni
Ormai CRISPR-Cas9 non è più soltanto uno strumento teorico della biotecnologia. Questo metodo viene studiato in agricoltura, per selezionare varietà vegetali resistenti alle malattie. In medicina, il metodo è già entrato nella pratica clinica. Nel 2023 è stata approvata la prima terapia genica CRISPR. Oggi viene impiegata contro la beta-talassemia e l’anemia falciforme, due malattie ereditarie che colpiscono l’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno contenuta nei globuli rossi. Inoltre, CRISPR viene utilizzato in studi per modificare geneticamente le cellule CAR-T destinate all’immunoterapia contro il cancro. Attualmente, secondo le stime di Jinek, sono in corso un centinaio di studi clinici sull’impiego delle «forbici genetiche» in diverse patologie.
Anche il metodo CRISPR, tuttavia, ha i suoi limiti, tra cui una specificità: anche CRISPR-Cas9, come le precedenti forme di terapia genica, a volte taglia il DNA nel punto sbagliato. Ciò può comportare i cosiddetti effetti off-target, che mettono a rischio la salute. Inoltre, questa tecnologia è ancora agli albori e per la sua applicazione clinica è necessario acquisire esperienze di lungo respiro.
«È proprio l’infrastruttura di prim’ordine dell’Università di Zurigo a rendere possibile questa ricerca.»
Jinek e il suo gruppo di 12 ricercatori vogliono sviscerare i meccanismi fondamentali dell’editing genomico e sviluppare gli strumenti necessari per le applicazioni mediche. Nei loro sei laboratori, i ricercatori coltivano batteri, isolano proteine e RNA, ne studiano la struttura mediante criomicroscopia elettronica e verificano, tramite il sequenziamento del genoma, se e in che modo le «forbici genetiche» tagliano e modificano il DNA nei loro esperimenti. «È proprio l’infrastruttura di prim’ordine dell’Università di Zurigo a rendere possibile questa ricerca», ricorda Jinek.
Ormai non si tratta più solo di CRISPR-Cas9. Il gruppo di ricerca sta cercando altri sistemi di difesa nei batteri e ha trovato, ad esempio, la proteina Cas12 come ulteriori «forbici genetiche». Un altro sviluppo sono gli strumenti basati su CRISPR che si fondano su principi diversi. «Possiamo anche definirli metodi CRISPR di seconda generazione», spiega Jinek, tra cui il base editing e il prime editing (cfr. riquadro). I lavori dei collaboratori di Jinek vertono anche su un altro interrogativo centrale: oltre a elaborare piccoli segmenti di DNA, è forse possibile apportare modifiche più consistenti al genoma? «Questi strumenti di terza generazione per l’editing genomico sarebbero importanti, ad esempio, nel caso di malattie con più mutazioni nel genoma».
Tanto lavoro e un pizzico di fortuna
Il gruppo di Jinek collabora con numerosi gruppi di ricerca dell’Università e del Politecnico federale di Zurigo (ETH), nonché con altre università e ospedali in Svizzera e nel mondo. Il suo team li segue con le proprie competenze, testa sistemi di editing genomico ottimizzati per le rispettive esigenze e fornisce i componenti necessari, come proteine e RNA, per gli studi.
Martin Jinek è stato più volte insignito di premi per la sua attività di ricerca. Nel frattempo, però, ha cambiato ruolo. Oggi, in qualità di professore, non lavora più in laboratorio né conduce esperimenti in prima persona, ma lascia questi compiti al suo gruppo di ricerca. Si considera un organizzatore e un mentore, sceglie i suoi giovani ricercatori in base alle qualità che hanno caratterizzato anche il suo percorso: curiosità, voglia di imparare e spirito di squadra. Gli chiediamo se, retrospettivamente, c’è stato anche lo zampino della Fortuna per poter partecipare, a Berkeley, a una ricerca culminata nel Premio Nobel. «Sicuramente mi trovavo nel posto giusto al momento giusto per vivere un’esperienza affascinante», ma rammenta che bisogna anche essere preparati alla fortuna: «Dietro a tutto questo c’è il fatto che ho potuto godere di una buona formazione, ho avuto mentori eccellenti e anni di duro lavoro per acquisire conoscenze passo dopo passo».
«Sicuramente mi trovavo nel posto giusto al momento giusto per vivere un’esperienza affascinante.»
Come si concretizzeranno gli sforzi di tutti i ricercatori CRISPR a livello mondiale? In futuro sarà possibile curare tutte le malattie genetiche? «Il potenziale è enorme. La terapia genica basata su CRISPR aprirà nuove possibilità di trattamento», afferma Jinek. Oltre alle malattie ereditarie e al cancro, pensa ad esempio anche alle terapie cellulari contro le malattie autoimmuni. Inoltre, gli approcci CRISPR potrebbero essere combinati con le terapie con cellule staminali.
È bene, tuttavia, non nutrire aspettative troppo elevate. Esistono migliaia di malattie ereditarie, per lo più rare. L’impegno necessario per sviluppare una terapia genica per ciascuna di esse sarebbe enorme. Inoltre, alcune sfide permangono: ad esempio, il metodo CRISPR non funziona in tutti i tipi di cellule. E occorre riuscire a introdurre gli strumenti di modifica genetica nelle cellule giuste. Per il fegato ci si riesce già, ma per altri organi non ancora.
Grande potere, grandi responsabilità
Rimane inoltre la sfida di trovare un consenso sociale su come utilizzare CRISPR. «È uno strumento potente. La responsabilità che ci assumiamo nel gestirlo è quindi enorme». Nel 2018 un ricercatore cinese rivela di aver modificato il genoma di embrioni umani, dai quali nascono due gemelli. L’evento solleva critiche a livello internazionale, il progetto viene interrotto. «Attualmente ci sono troppi rischi per effettuare interventi genetici sulle cellule germinali, che vengono trasmesse alla generazione successiva», afferma Jinek che condivide il relativo divieto vigente in Svizzera e l’opinione della comunità scientifica internazionale. Anche l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e i comitati scientifici di esperti sono chiaramente contrari a tali applicazioni. Ma è vero che a livello mondiale non esistono norme vincolanti in materia.
Ciononostante, Jinek mantiene un atteggiamento lucido anche su questo tema. Ritiene esagerato il timore che un giorno si potrà utilizzare CRISPR per creare «bambini su misura». «Occorrono molte conoscenze e infrastrutture specifiche per poter apportare modifiche genetiche. E un tale utilizzo della nuova tecnologia si urterebbe a una scarsa accettazione sociale».
«Siamo ancora agli inizi nella comprensione dei batteri come esseri viventi.»
Il suo obiettivo è rendere l’uso delle «forbici genetiche» ancora più razionale, efficace e sicuro, sia per le applicazioni mediche, in particolare nel campo delle malattie ereditarie e del cancro, sia per la ricerca di base. «Questa ricerca di base è stata capitale per poter infine sviluppare una tecnologia rivoluzionaria come CRISPR-Cas9. Una ricerca di questo tipo richiede tempo e, di conseguenza, un finanziamento a lungo termine e sostenibile. Ciò è fondamentale per le innovazioni future», conclude Jinek. A maggior ragione, è orgoglioso di ricevere il Premio Marcel Benoist come riconoscimento per il lavoro svolto finora e per le sue ricerche future. Si tratta di una ricerca che inizialmente mirava semplicemente a mostrare come funzionano i batteri. Da ciò sono già scaturiti importanti campi di applicazione, grazie alle «forbici genetiche». Eppure: «Siamo ancora agli inizi nella comprensione dei batteri come esseri viventi. Chissà quali altre sorprese hanno in serbo per noi».
Testo: Adrian Ritter
Redazione: SilberMedia GmbH
Traduzione: Servizio linguistico SLI SG DEFR
CRISPR-Cas: come si difendono i batteri
I batteri non hanno un sistema immunitario come gli animali o gli esseri umani. Dispongono però di una sorta di difesa immunitaria adattativa, di cui CRISPR-Cas9 è l’esempio più noto. Quando un virus penetra in un batterio, cerca di moltiplicarsi al suo interno, rischiando così di ucciderlo. Il batterio reagisce immagazzinando brevi frammenti del DNA virale in una specie di «biblioteca», a partire dalla quale sviluppa i cosiddetti «RNA guida», che contengono le informazioni genetiche del virus. In caso di un nuovo attacco da parte degli stessi virus, il batterio li riconosce grazie alla «biblioteca». A questo punto, l’RNA guida indirizza le proteine Cas9 batteriche verso il punto corrispondente del virus, dove queste tagliano il genoma, distruggendo così il virus.
CRISPR-Cas nella terapia genica
Le terapie geniche esistevano già prima di CRISPR-Cas. Oggi sono autorizzate circa una dozzina di applicazioni, ad esempio per le malattie della retina. La maggior parte di queste terapie introduce una copia funzionante del gene nelle cellule, senza riscrivere o distruggere il gene difettoso. Non sempre, però, una sequenza genica si inserisce nel DNA nel punto corretto, il che può compromettere la funzione dei geni adiacenti. Con CRISPR il processo è più semplice e preciso. Il nuovo metodo consente interventi più mirati sul DNA. E invece di produrre proteine singolarmente, è sufficiente produrre un RNA guida corrispondente per ogni sequenza di DNA bersaglio, al fine di programmare Cas9.
In generale, nelle terapie geniche esistono due possibilità: la prima consiste nel disattivare una funzione genica dannosa (knock-out). A tal fine viene asportato un frammento di DNA. La cellula cerca di riparare il danno, ma nella maggior parte dei casi non ci riesce perfettamente. Di conseguenza, la funzione genica corrispondente viene meno. La seconda possibilità consiste nel ripristinare una funzione genica mancante, inserendo nel genoma un frammento di cosiddetto DNA donatore (knock-in).
Le terapie geniche più recenti funzionano secondo altri principi ancora. Nel «base editing» i singoli elementi costitutivi del DNA vengono modificati chimicamente. Anziché usare le forbici, si lavora, per così dire, con la matita, riscrivendo il DNA in alcuni punti. Nel «prime editing», un RNA guida specializzato specifica la modifica desiderata, che viene incorporata nel DNA con l’aiuto di un enzima ad esso legato, un po’ come la funzione «Trova e sostituisci» nei programmi di elaborazione testi. Oltre a questi strumenti di seconda generazione, le ricerche attuali indagano le tecnologie di terza generazione per l’editing genomico, che a loro volta si basano su principi diversi.
Per saperne di più sulle ricerche di Martin Jinek
- Pelea O, Tálas A, Carrera JF, Mathis N, van de Venn L, Yeh CD, Kulcsár PI, Marquart KF, Weber Y, Gerecke SE, Harvey-Seutcheu IF, Mailänder D, Pfleiderer MM, Chanez C, Corn JE, Schwank G, Jinek M. Programmable genome editing in human cells using RNA-guided bridge recombinases. Science (2026) doi:10.1126/science.adz1884. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz1884
- Pacesa M, Pelea O, Jinek M. Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies. Cell (2024) 187:1076–1100. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00111-9
- Pacesa M, Lin C-H, Cléry A, Saha A, Arantes PR, Bargsten K, Irby MJ, Allain FH, Palermo G, Cameron P, Donohoue PD, Jinek M. Structural basis for Cas9 off-target activity. Cell (2022) 185:4067–4081. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01198-9
- Pacesa M, Loeff L, Querques I, Muckenfuss LM, Sawicka M, Jinek M. R-loop formation and conformational activation mechanisms of Cas9. Nature (2022) 609:191–196. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05114-0
- Donohoue PD∗, Pacesa M∗, Lau E, Vidal B, Irby MJ, Nyer DB, Rotstein T, Banh L, Toh MS, Gibson J, Kohrs B, Baek K, Owen ALG, Slorach EM, van Overbeek M, Fuller CK, May AP, Jinek M, Cameron P. Conformational control of Cas9 by CRISPR hybrid RNA-DNA guides mitigates off-target activity in T cells. Mol Cell (2021) 81:3637–3649. https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00613-4
- Anders C, Niewoehner O, Duerst A, Jinek M. Structural basis of PAM-dependent target DNA recognition by the Cas9 endonuclease. Nature (2014) 513:569–573. https://www.nature.com/articles/nature13579
- Jinek M*, Chylinski K*, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science (2012), 337:816-21. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1225829